清华大学精密仪器系欧阳证教授课题组于2020年在Journal of the American Chemical Society杂志上发表了题为 “Visible-Light-Driven [2+2] Photocycloadditions between Benzophenone and C=C Bonds in Unsaturated Lipids” 的论文。该文的通讯作者为欧阳证教授，第一作者为清华大学精密仪器系博士后李海方。在这项工作中，作者通过构建脂质分子与二苯甲酮的非共价相互作用，首次实现了可见光条件下碳碳双键与二苯甲酮[2 + 2]环加成反应，并通过捕获离子淌度质谱(TIMS-MS)与计算化学手段对反应机理进行了探究。
Paternò-Büchi反应是一类光诱导C=C双键和C=O双键的[2 + 2]环加成反应，其产物含氧杂环丁烷可衍生得到多种具有生物活性的药物中间体，该反应由于其原子经济性而备受关注。Paternò-Büchi反应一般通过紫外光激发C=O化合物至激发态，后与处于基态的C=C键进行[2 + 2]环加成。近年来有一系列工作致力于开发与之不同的反应机理进行C=O和C=C键的[2+2]环加成，例如“transposed Paternò-Büchi反应”通过激发烯烃与基态的C=O发生[2+2]环加成；也有报道通过激发金属-烯烃复合物。到目前为止，诱导C=O和C=C键发生[2+2]环加成产生含氧杂环丁烷的光激发仍限制于紫外光区域，底物中羰基化合物和烯烃的相互作用对环加成反应的影响尚未可知。因此，本工作结合质谱高灵敏度的特性、质谱的电喷雾电离源具有可完好保持溶液相中已形成的非共价复合物的特点，成功表征了反应底物中羰基化合物与烯烃的非共价相互作用，实现可见光诱导C=O键和C=C键[2+2]环加成产生含氧杂环丁烷。
在该工作中，作者首先以含有一个不饱和C=C键的脂肪酸甲酯作为模型分子，研究其与羰基试剂二苯甲酮的非共价相互作用。作者通过纳升电喷雾质谱(nanoESI-MS)表征发现可见光的照射与否都会产生非共价相互作用复合物 (m/z 501.33)，而只有在可见光的照射下的CID-MS/MS双键能发现一对诊断离子(m/z 209.11, m/z 359.20)。这说明可见光激发后的反应产物包含含氧杂环丁烷，发生了可见光诱导的C=O和C=C键的[2+2]环加成反应。采用含多个不饱和C=C键的脂肪酸甲酯、脂肪酸及二酰基甘油进行反应，质谱都可以表征到反应物形成非共价复合物及分子中每个C=C键发生[2+2]环加成产生含氧杂环丁烷。
图1
因含C=C键的不饱和脂肪酸甲酯和二苯甲酮都只在紫外光区域有吸收，作者结合一系列实验方法和理论计算探究其在可见光下发生 [2+2] 环加成的机理，证明含氧杂环丁烷的形成是质子作为“桥点”通过非共价相互作用连接反应物的C=C和C=O在可见光激发下的结果(图1)。
图2
相较于之前的无论是“Paternò−Büchi反应”中激发羰基化合物的C=O还是“transposed Paternò−Büchi反应”中激发脂质分子的C=C，此工作是直接激发整个非共价复合物。如图2所示，作者发现质子能够促进C=C键中π电子在可见光诱导下转移至二苯甲酮的π*轨道，产生的烯烃自由基阳离子和羰游基自由基阴离子发生[2+2]环加成反应，进而形成含氧杂环丁烷。反应产物中的质子在质谱分析的过程中可与金属Na+、Li+、Ag+或NH4+发生阳离子交换，产生在质谱中被检测到的含氧杂环丁烷阳离子。以上的机理说明长链烯烃与二苯甲酮形成非共价复合物可在可见光下用于构筑含氧杂环丁烷。
综上，欧阳证教授团队发展了一种不依赖于反应底物的激发波长，通过构建反应底物之间的非共价相互作用可以实现吸收可见光，温和条件下转化 C=C和C=O键形成含氧杂环丁烷的方法。
本文编辑：施恒学 审核：李海方
本文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.9b12120
本文引用：10.1021/jacs.9b12120